培美曲塞關于培美曲塞，這5個問題你答對了嗎？ _關于

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培美曲塞（關于培美曲塞，這5個問題你答對了嗎？）
你所不知道的培美曲塞~
病例
患者女，轉移性肺腺癌2月余，使用“培美曲塞+順鉑”化療2周期，療效評估肺癌部分緩解。每次化療前，常規給予葉酸、維生素B12預處理。
化療后患者出現1級口腔黏膜炎，2級白細胞降低（WBC 2.5×109/L）及腎損傷[血清肌酐（Scr）68μmol/L升至100μmol/L，肌酐清除率47ml/min] 。
考慮與順鉑的腎毒性相關，故第3周期化療停用順鉑，僅給予培美曲塞單藥化療。
化療后第10天，患者出現發熱，體溫最高38.6℃，血常規WBC1.1×10/L，中性粒細胞0.54×10/L，血小板（PLT）63×109 9 9/L 。以粒缺發熱再次入院，給予美羅培南（q8h）抗感染，粒細胞集落刺激因子（qd）升白。
【培美曲塞關于培美曲塞，這5個問題你答對了嗎？】入院第4天，WBC 0.33×10/L，中性粒細胞0.18×10/L，PLT 7×10/L，紅細胞（RBC）1.26×109 9 9 9/L，給予輸注血小板、紅細胞；入院第5天，血象繼續降低，診斷為培美曲塞所致重度骨髓抑制，立即在原有治療基礎上加用亞葉酸鈣解救治療：首劑100mg/m，以后50mg/m2 2，q6h，共4天。
解救治療第2天，血象有上升趨勢；第4天，WBC 2.8×10/L，中性粒細胞1.84×10/L，PLT 34×10/L，RBC 2.36×109 9 9 9/L；解救治療19天后，血常規恢復至化療前水平，此后中斷培美曲塞化療。
4月后隨訪，血常規無異常，外周血同型半胱氨酸25.2μmol/L（參考值：5.9~16.0μmol/L），培美曲塞化療前未檢測同型半胱氨酸水平。
討論1：為什么常規刺激骨髓造血和外源補充血液成分均不起效？
培美曲塞是人工合成的多靶點抗葉酸制劑，早期研究顯示培美曲塞可導致嚴重的骨髓抑制和胃腸道毒性反應，通過補充葉酸和維生素B12可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，因此使用培美曲塞前規定必須使用葉酸和維生素B12進行預處理。
該患者雖然已預處理，但仍然發生嚴重骨髓抑制，且常規刺激骨髓造血和外源補充血成分均不起效，經給予亞葉酸鈣解救后方逐漸緩解，考慮患者嚴重骨髓抑制與葉酸缺乏有直接相關性。
該患者在治療前未檢測同型半胱氨酸，但在化療中止5個多月后，同型半胱氨酸檢測結果仍高于正常值上限，推測該患者可能為治療前同型半胱氨酸水平升高者。同型半胱氨酸為葉酸缺乏的靈敏標志，可預示培美曲塞的毒性。因此建議使用培美曲塞化療前除常規預處理外，可考慮監測同型半胱氨酸。
討論2：該患者發生重度骨髓抑制是否還有其他原因？慢阻肺早期診斷很重要！
患者前2療程使用“順鉑+培美曲塞”化療后，發生腎損傷，肌酐清除率僅為47ml/min，可能使培美曲塞從體內的清除率下降，導致培美曲塞毒性增加。但是經過臨床試驗，培美曲塞說明書建議肌酐清除率≥45ml/min的患者無需調整給藥劑量，低于45ml/min的患者不應使用本藥。因此不能完全確定該患者血液毒性的發生與腎功受損有直接關系。
討論3：腎功受損的患者使用培美曲塞有哪些注意事項？
布洛芬或其他非甾體抗炎藥可使培美曲塞清除率降低，輕至中度腎功能不全（肌酐清除率為45-79ml/min）者在使用培美曲塞前2日內、用藥當日和用藥后2日內，應避免使用半衰期短的非甾體抗炎藥。
尚不明確本藥與半衰期長的非甾體抗炎藥的相互作用，在使用本藥治療前至少5日內、用藥當日和用藥后2日內，應中斷非甾體抗炎藥的使用；如必須使用，須密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道毒性。
此外，具有腎毒性的藥物（如氨基糖苷類藥，髓袢利尿藥、鉑類化合物、環保菌素）、經腎小管排泄的藥物（如丙磺舒）都可延遲培美曲塞的清除，合用時應謹慎。
討論4：使用培美曲塞前的標準預處理方案是什么？
降低皮疹發生率及嚴重程度：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1d、給藥當天和給藥后1d連服3d 。
降低胃腸道反應和骨髓抑制：

第1次給予培美曲塞前7日中，至少有5日每日口服1次葉酸，且在整個治療過程中以及末次給藥后21日應繼續口服葉酸，劑量為350-1000μg（常規劑量400μg）；

第1次給予培美曲塞前7日肌注一次維生素B12 1000μg，以后每3個周期內肌注1次，可與培美曲塞在同一日進行。

討論5：順鉑聯合培美曲塞化療還有哪些注意事項？
聯合化療時，應先靜滴培美曲塞，靜滴10分鐘以上，30分鐘以內；靜滴培美曲塞結束約30分鐘后再給予順鉑，順鉑應避光輸注，避免使用含鋁針頭、注射器、套管或靜脈裝置，靜滴1-2h，降低鉑類給藥速度可降低過敏反應的發生率。
在使用順鉑前及在24h內患者應充分水化，以保證良好的尿排出量減少腎毒性，水化給液量應保證在3500-4000ml之間，低劑量順鉑化療可適當減少水化給液量，在用藥前水化的最后30分鐘或水化之后可給予250ml甘露醇注射液利尿，慎用呋塞米等髓袢利尿藥，因為髓袢利尿藥會增強鉑類的耳毒性。
參考文獻：
[1]鑫,張萍,程剛,施紅,李琳.亞葉酸鈣解救培美曲塞所致重度骨髓抑制[J].藥物不良反應雜志,2019年8月第21卷第4期:305-306
[2]楊永革.腫瘤科安全用藥監護手冊[M].人民軍醫出版社：206-208
[3]中國抗癌協會腫瘤臨床藥學專業委員會,中國藥師協會,腫瘤藥師分會.抗腫瘤藥物處方審核專家共識—肺癌[J].中國藥學雜志.2019,54(10):847-854.

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