文章插圖
一、禽流感是什么樣的
致病能力
一般來說，禽流感病毒與人流感病毒
原形畢露的h5n1型禽流感病毒存在受體特異性差異，禽流感病毒是不容易感染給人的 。個(gè)別造成人感染發(fā)病的禽流感病毒可能是發(fā)生了變異的病毒 。變異的可能性一是兩種以上的病毒進(jìn)入同一細(xì)胞進(jìn)行重組，如豬既可感染人流感病毒，又可能感染禽流感病毒，每種病毒都具有8個(gè)基因片段，從理論上講，可以形成256個(gè)新的重組病毒;二是病毒基因位點(diǎn)由于某種因素的影響，1983年4月，美國(guó)賓夕法尼亞州曾暴發(fā)H5N2型病毒引起的雞和火雞低致病性禽流感，由于沒有及時(shí)得到有效控制，到同年10月份，同樣的H5N2型毒株突然由低致病性變成高致病性，造成禽類大量死亡 。
禽流感病毒適應(yīng)能力
禽流感病毒對(duì)*、*、*等有機(jī)溶劑均敏感 。常用消毒劑容易將其滅活，如氧化劑、稀酸、十二烷基硫酸鈉、鹵素化合物(如漂白粉和碘劑)等都能迅速破壞其傳染性 。
禽流感病毒對(duì)熱比較敏感，65°C加熱30min或煮沸(100°C)2min以上可滅活 。病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個(gè)月，在pH﹤4.1的條件下也具有存活能力 。病毒對(duì)低抗溫抵力較強(qiáng)，在有甘油保護(hù)的情況下可保持活力1年以上 。
病毒在直射陽光下40～48h即可滅活，如果用紫外線直接照射，可迅速破壞其傳染性 。
禽流感病毒分子特征
分子結(jié)構(gòu)
禽流感病毒聚合酶的晶體結(jié)構(gòu)
由H5N1亞型禽流感病毒引起的疫情廣泛傳播對(duì)人類的健康造成全球性的重大威脅 。由于病毒的不斷變異，開發(fā)新型抗流感藥物成為各國(guó)極為迫切的重大課題 。其中，揭示與流感病毒密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)不僅對(duì)揭示流感病毒復(fù)制機(jī)制具有重要科學(xué)意義，而且對(duì)開發(fā)抗流感病毒藥物具有重要價(jià)值 。由中科院生物物理研究所劉迎芳研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究組和饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在這一領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，他們?cè)趪?guó)際上率先揭示了流感病毒聚合酶關(guān)鍵部分PA亞基與PB1多肽復(fù)合體的精細(xì)三維結(jié)構(gòu) 。
流感A病毒聚合酶由三種蛋白組成——PA、PB1和PB2，是轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的關(guān)鍵 。兩個(gè)小組報(bào)告了禽流感病毒H5N1 PA的C-端區(qū)域在與PB1的PA結(jié)合區(qū)域所形成的復(fù)合物中的晶體結(jié)構(gòu) 。這項(xiàng)結(jié)構(gòu)研究對(duì)于新型抗病毒藥物的設(shè)計(jì)可能會(huì)有用 。
流感病毒基因組含有8個(gè)RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質(zhì) 。其中，由PA,PB1和PB23個(gè)亞基組成的聚合酶復(fù)合體是負(fù)責(zé)病毒基因組RNA復(fù)制以及病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵組分，同時(shí)由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn) 。多年來的研究認(rèn)為，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亞基，負(fù)責(zé)病毒RNA的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄;PB2是負(fù)責(zé)以一種稱為“Snatch”的方式奪取宿主mRNA的CAP帽子結(jié)構(gòu)用于病毒mRNA轉(zhuǎn)錄 。而PA亞基不但參與病毒復(fù)制過程，而且還參與病毒RNA轉(zhuǎn)錄、內(nèi)切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及參與病毒粒子組裝等多種病毒活動(dòng)過程，因而在整個(gè)聚合酶復(fù)合體的研究中顯得格外重要 。在經(jīng)過晶體生長(zhǎng)條件篩選、晶體質(zhì)量?jī)?yōu)化、高分辨率數(shù)據(jù)收集、相位解析、電子密度圖解釋以及結(jié)構(gòu)修正等難關(guān)，他們利用全新的思路，解析了PA與PB1氨基端多肽蛋白復(fù)合體的2.9埃分辨率晶體結(jié)構(gòu) 。該結(jié)構(gòu)清晰顯示了PA與PB1多肽相互作用模式，發(fā)現(xiàn)該作用位點(diǎn)的氨基酸殘基在流感病毒中高度保守，這為廣譜抗流感(包括人流感和禽流感)藥物研究提供了一個(gè)理想的靶蛋白 。同時(shí)，根據(jù)該復(fù)合體結(jié)構(gòu)以及已知的一些蛋白突變體研究結(jié)果，推測(cè)了PA亞基在聚合酶中作用，為進(jìn)一步功能研究提供了分子基礎(chǔ) 。這一復(fù)合體結(jié)構(gòu)的揭示，對(duì)揭示流感病毒聚合酶作用機(jī)制以及開展針對(duì)流感病毒藥物設(shè)計(jì)工作都具有十分重要意義 。
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